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Populationsgenetik

„Rabbits exhibit exceptional phenotypic diversity, are of great commercial value, and serve as important animal models in biomedical research.“
Carneiro et al., 20111)

Sowohl historische Berichte als auch jüngere populationsgenetische Analysen (z.B. Carneiro et al., 20112) oder Alves et al., 20153); siehe auch: Geschichte) deuten darauf hin, dass die heutigen Hauskaninchen allein von einer französischen Population der Unterart O. c. cuniculus abstammen, bei der sich während oder nach dem Eiszeitalter (Pleistozän), jedoch noch Tausende Jahre vor ihrer Domestikation, ein genetischer Austausch mit einer weiteren Unterart, O. c. algirus, ereignete. Im Vergleich zu anderen Tierarten fand die Domestikation von Kaninchen erst sehr viel später und ausschließlich in Westeuropa statt. Die Ergebnisse von Carneiro et al., 2011 lassen außerdem vermuten, dass die nacheiszeitliche Besiedelung Südfrankreichs durch O. c. cuniculus, ausgehend von der Iberischen Halbinsel, bzw. insbesondere der initiale Domestikationsprozess (Haltung von Wildkaninchen in Klöstern, ummauerten Gehegen oder auf kleinen Inseln; Zähmung ab etwa 600 n. Chr), mit einem starken genetischen Flaschenhals (Bottleneck) einherging: es waren wohl höchstens ∼1.200 Individuen – weibliche und männliche Tiere zu etwa gleichen Anteilen – an der Haustierwerdung beteiligt, und nur etwa 60% der in der französischen Ursprungspopulation vorhandenen genetischen Variabilität (oder: genetischen Vielfalt) sei erhalten geblieben.
Für ihre vergleichende Untersuchung von DNA-Sequenzen – autosomale und X-chromosomale Introns, weitere Fragmente – zogen sie Wildkaninchen (O. c. algirus aus dem Südwesten der Iberischen Halbinsel, n=10, und O. c. cuniculus aus dem Nordosten der Iberischen Halbinsel, n=12, oder aus Frankreich, n=15) sowie Hauskaninchen verschiedener Rassen (Hasenkaninchen, Champagne d'Argent, Chinchilla, Englische Widder, Englische Schecken, Burgunder, Französische Angora, Belgische Riesen, Kalifornier, Ungarische Riesen, Weiße Neuseeländer, Hermelin, Thüringer, Weiße Wiener und Rex; n=25) heran. Die Rassen wurden so ausgewählt, dass sie ein breites Spektrum von Phänotypen repräsentieren, möglichst alt und nur wenig miteinander verwandt sind, sowie verschiedene Nutzungszwecke widerspiegeln.

Ähnliche Ergebnisse erzielten Alves et al., 20154); hier wurde ein Verlust genetischer Variabilität von 12% während der nacheiszeitlichen Besiedelung Frankreichs, von 21% während dem folgenden initialen Domestikationsprozess, sowie von weiteren durchschnittlich 23% während der späteren Rassenbildung (16.-20. Jahrhundert) abgeleitet. Die Diskrepanz zu Carneiro et al., 2011 – 21% vs. ~40% – sei erklärbar durch 1) die Verwendung von Mikrosatelliten anstelle von SNPs (siehe Bestimmung genetischer Variabilität); 2) eine größere Stichprobe; 3) unterschiedliche Methoden der statistischen Auswertung.
Eine weitere, übereinstimmende Feststellung beider Arbeiten war die starke genetische Differenzierung zwischen den betrachteten Kaninchenrassen, d.h. die Rassen zeichneten sich durch weitgehend geschlossene, rassespezifische Genpools aus.
Alves et al., 2015 bezogen insgesamt 471 Kaninchen ein: Wildkaninchen der Unterarten O. c. cuniculus aus dem Nordosten der Iberischen Halbinsel (n=39) oder aus Frankreich (n=92); Hauskaninchen der Rassen Hasenkaninchen, Champagne d'Argent, Chinchilla, Englische Schecken, Englische Silber, Burgunder, Französische Angora, Französische Widder, Belgische Riesen, Kalifornier, Ungarische Riesen, Neuseeländer, Farbenzwerge, Castor-, Chinchilla- (und Weiß-)Rexe, Thüringer und Weiße Wiener (n=340).

Bestimmung genetischer Variabilität

Der vererbbaren phänotypischen Variabilität bei Lebewesen liegt meist eine genetische Basis, d.h. ein Polymorphismus auf DNA-Sequenzebene, zugrunde. Mit der Entwicklung molekularer Methoden ab der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts wurde es möglich, diese genetische Variabilität zu bestimmen, und moderne Hochdurchsatz-Sequenziermethoden (next-generation sequencing, NGS) erlauben es sogar, Polymorphismusdaten über gesamte Genome hinweg zu ermitteln.
Molekulare Varianten, die beim Sequenzieren entdeckt werden, sind: Einzelnukleotidpolymorphismen (single nucleotide polymorphisms, SNP), Insertionen und Deletionen (sogenannte indels, Indels) oder repetitive Sequenzen (tandem arrays; je nach Länge Mikrosatelliten, Minisatelliten oder Satelliten).5)

Nukleotiddiversität

Eine Möglichkeit zur Quantifizierung der Variabilität einer Stichprobe (von n homologen DNA-Sequenzen) ist die Berechnung der Nukleotiddiversität π (nach Tajima, 1983): sie beschreibt die Wahrscheinlichkeit, dass zwei zufällig gewählte Sequenzen einer Stichprobe an einer Nukleotidstelle verschieden sind.6)

Eine weitere Möglichkeit zur Berechnung der Nukleotiddiversität, θW, stellte G. A. Watterson (1975) vor. Für Stichproben mit n > 2 können sich die beiden Definitionen unterscheiden, denn Wattersons Methode berücksichtigt nur die Anzahl der SNPs, während in π auch die Frequenzen der Polymorphismen enthalten sind.7)(S. 8)

In Carneiro et al., 20118) waren die Durchschnittswerte für πHauskaninchen vergleichbar mit Werten, die zuvor, in anderen Studien, für domestizierte Arten wie Rinder oder Hunde ermittelt worden sind, allerdings, sowohl für das X-Chromosom als auch für die Autosomen, deutlich kleiner als die entsprechenden Durchschnittswerte für πWildkaninchen (Tabelle 1).

Tabelle 1: Nukleotiddiversitäten für Wildkaninchen- und Hauskaninchenpopulationen (neun autosomale und sieben X-chromosomale Loki zusammengefasst)9)

Population Durchschnitt π (%) Durchschnitt θW (%)
O. c. algirus (Wildkaninchen, Iberische Halbinsel) 0,648 0,722
O. c. cuniculus (Wildkaninchen, Iberische Halbinsel) 0,625 0,670
O. c. cuniculus (Wildkaninchen, Frankreich) 0,368 0,335
O. c. cuniculus (Hauskaninchen) 0,195
(0,000-0,760 für die verschiedenen Loki) 		0,165

In einer Folgestudie (Carneiro et al., 201210)) mit größerem Sequenz-Datensatz waren die ermittelten Nukleotiddiversitäten für Wildkaninchen (Tabelle 2) in etwa vergleichbar mit jenen aus Carneiro et al., 2011 (Tabelle 1) – Sequenziert wurde das Transkriptom aus Hirngewebe von jeweils sechs (je 3x weiblich und 3x männlich) nicht verwandten Tieren der beiden Unterarten O. c. algirus (insgesamt 3.547 Protein-codierende Gene) und O. c. cuniculus (insgesamt 3.484 Protein-codierende Gene); Referenzgenom: OryCun2.0 (siehe Referenzgenome).
Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen außerdem die Annahme, dass das – im Vergleich zu anderen Säugetierarten wie des Menschen – sehr hohe Maß an genetischer Vielfalt beim Europäischen Wildkaninchen wahrscheinlich auf eine langfristig große effektive Populationsgröße (Ne) zurückzuführen ist.

Tabelle 2: Nukleotiddiversitäten für nicht-synonyme (NonSyn) und synonyme (Syn) SNPs bei Wildkaninchen11)

Unterart Durchschnitt π (%) Durchschnitt θW (%)
O. c. algirus Autosomal NonSyn 0,043 0,054
Syn 0,807 0,914
X-chromosomal NonSyn 0,012 0,018
Syn 0,467 0,490
O. c. cuniculus Autosomal NonSyn 0,038 0,048
Syn 0,722 0,832
X-chromosomal NonSyn 0,012 0,014
Syn 0,293 0,317

Tabelle 3: Nukleotiddiversitäten anhand von Gesamtgenom-Sequenzierungsdaten gepoolter DNA-Proben von Haus- und Wildkaninchen; aus Carneiro et al., 2014 und Makino et al., 2018

Population Durchschnitt π (%)12) Durchschnitt θW (%)13)
O. c. algirus (Wildkaninchen, Iberische Halbinsel) 0,6-0,9 0,90
O. c. cuniculus (Wildkaninchen, Iberische Halbinsel)
O. c. cuniculus (Wildkaninchen, Frankreich) 0,62
O. c. cuniculus (Hauskaninchen, aus 6 Rassen) 0,34

Neben der Nukleotiddiversität gibt es weitere Parameter, die sich als Indikator für genetische Variabilität eignen und zum Verständnis von Verwandschaftsbeziehungen (Rasse-Historie, Inzucht-Level) beitragen können (siehe Rekombination, Populationsmanagement und Genomweite Assoziationsstudien).

Wildkaninchen in Finnland

Von Wildkaninchen in Finnland wird angenommen, dass es sich um, ab Ende der 1980er Jahre, verwilderte Hauskaninchen handelt.
Laiho, 202114) verglich die genetische Vielfalt in der wildlebenden Kaninchenpopulation Helsinkis vor und nach der dortigen RHD-Epidemie im Jahr 2016. Im Vergleich zu Kaninchen-Populationen in anderen Ländern wiesen finnische Wildkaninchen eine deutlich geringere genetische Vielfalt auf. Überraschenderweise war die genetische Vielfalt nach der Epidemie – selbst unter den rauen Umweltbedingungen Finnlands – größer als zuvor. Weil bei einigen der untersuchten Kaninchen ungewöhnliche Fellfarben (weiße Abzeichen oder Otterfarbe) festgestellt wurden, wurde ein fortgesetzter Genfluss mit freigelassenen oder entflohenen Hauskaninchen vermutet. Eine weitere Erklärung könnte die hohe Fortpflanzungsleistung der Art O. cuniculus darstellen.

Rekombination

Bei diploiden Eukaryoten kann es während der Meiose (Bildung der Keimzellen aus den Urkeimzellen) zur Neukombination von Allelen (Crossing-over) kommen, was als „Rekombination“ bezeichnet wird. Die Rekombinationsrate ist abhängig von der Distanz zweier Loki A und B auf einem Chromosom und liegt zwischen 0 (vollständige Kopplung) und 1/2 (unabhängige Entwicklung).
Der Einfluss der Rekombination auf die genetische Variabilität einer Population kann mit Hilfe des Parameters „Kopplungsungleichgewicht“ (engl. linkage disequilibrium, LD) untersucht werden. Neben Rekombination und genetischer Drift kann LD von demographischen Prozessen und Migration beeinflusst werden.15) (S. 87, 92)

Ein Bestandteil der Arbeit von Carneiro et al., 201116) (s.o.) war auch die Untersuchung von LD anhand von Gensequenzen domestizierter Kaninchen (6 Rassen – Champagne Silver, English Spot, French Angora, French Lop, New Zealand White (INRA strain) und Rex – mit jeweils 25 Individuen).

Referenzgenome

Aufgrund seiner Position im phylogenetischen Stammbaum der Säugetiere (Ähnlichkeit zum menschlichen Genom) und seiner bedeutenden Rolle als Modelltier in der biomedizinischen Forschung wurde das Kaninchen für das „Mammalian Genome Project“ ausgewählt – in diesem Rahmen wurde erstmals das gesamte Genom einer Neuseeländer-Häsin sequenziert (Broad Institute, USA; Lindblad-Toh et al., 201117)). Das resultierende Referenzgenom aus dem Jahr 2005 wurde „OryCun1“ genannt. Kurz darauf wurde das Kaninchengenom ein zweites Mal vollständig sequenziert (OryCun2.0; Broad Institute, USA; 2009). Neben dem Kern-Genom enthält das verbesserte OryCun2.0 auch eine Zusammenstellung des mitochondrialen Genoms.

Tabelle 4: Referenzgenome der Art Oryctolagus cuniculus

Referenzgenom (Assembly) Ursprung (Rasse, Geschlecht) GenBank-NummernCoverage (x-fold) Gesamtlänge (Gb) Referenzen
OryCun1(.0) Weiße Neuseeländer (Thorbecke inbred), 0.1 AAGW00000000.1 (NCBI) 2,0 2,08 Lindblad-Toh et al., 201118)
OryCun2.0 Weiße Neuseeländer (Thorbecke inbred), 0.1 AAGW00000000.2 (NCBI)/ GCA_000003625.1 (EMBL-EBI/ Ensembl) 7,48 2,74 Lindblad-Toh et al., 201119); Carneiro et al., 201420)
UM_NZW_1.0 Weiße Neuseeländer (Lebergewebe), 1.0 VIYN00000000.2 (NCBI) 40,0 Bai et al., 202121)
mOryCun1.1 UK, 0.1 GCF_964237555.1 (NCBI) 31 2,8 Wellcome Sanger Institute, 2024; Darwin Tree of Life
ASM5122573v1 Fujian Yellow, 1.0 GCA_051225735.1 64 2,88 Chen et al., 202522)

Genomweite Assoziationsstudien

Genomweite Assoziationsstudien (genome-wide association studies, GWAS) können sogenannte genomische Signaturen (signatures of selection/ selection signatures) aufdecken, d.h. genetische Marker, die (u.a.) als Konsequenz einer künstlichen, gerichteten Selektion zustande kommen. Unter Zuhilfenahme eines Referenzgenoms können diese Signaturen zugeordnet und schließlich – mittels Integration weiterer Datensets und Anwendung rechnerischer Methoden – mögliche (nicht: kausale) Zusammenhänge zwischen Genen, die sich in der Region einer Signatur befinden, und bestimmten Phänotypen abgeleitet werden. Auch eine Bewertung der genetischen Variabilität (Verwandtschaftsbeziehungen) in oder zwischen den untersuchten Populationen ist möglich.

Eine Auswahl:

Casto-Rebollo et al., 202023) und Casto-Rebollo et al., 202124)

Ballan, Bovo et al., 2022

Ballan, Bovo et al., 202225)

Ballan, Schiavo et al., 2022

Ballan, Schiavo et al., 202234)

Ballan et al., 2023

Ballan et al., 202335)

Xie et al., 2024

Xie et al., 202439)

Chen et al., 2025

Chen et al., 202542)

Fekete et al., 2025

Fekete et al., 202543)

Ping et al., 2025

Ping et al., 202549)

Bovo et al., 2025

Bovo et al., 202551)

8 4 1393

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